20 Settembre 2020

LA MALATTIA DI CROHN 5 - L´ISTOPATOLOGIA DEL CROHN E DELLA RCU - COLITI INDIFFERENZIATE - del Dr Pietro Tonelli

28-11-2017 12:24 - MORBO DI CROHN E RETTO COLITE ULCEROSA
Pur riconoscendo che il quadro istopatologico della MC è assai difficile da descrivere e pur sapendo di non essere un Patologo, proverò ugualmente a descriverlo rispettando quei principi di semplicità che reputo fondamentali per affrontare questo compito, indicando le alterazioni dei singoli strati della parete intestinale (30).

Mucosa. Le lesioni iniziali della malattia a livello della mucosa sono desumibili dalle lesioni che l´Endoscopista osserva quando sottopone ad un esame endoscopico il paziente. Queste lesioni sono rappresentate dalle afte, dalle ulcere aftoidi e dall´edema della mucosa che prelude all´aspetto ad acciottolato.
Riguardo al significato da attribuire alla criptite focale (31), reperto che può comparire nel corso di un esame istologico di una biopsia intestinale, è stato dimostrato che questo reperto è più caratteristico di una colite infettiva e di lesioni ischemiche intestinali o rappresentare un reperto aspecifico in corso di esami colonscopici eseguiti per screening neoplastico piuttosto che essere una manifestazione precoce della MC. Pertanto, i pazienti che presentano questo risultato non devono essere sottoposti a nessun tipo di follow-up.

I villi intestinali (32) sono tagliati, alcuni sono allargati e a forma di mazza, altri sono del tutto scomparsi. Nelle fasi iniziali della malattia, l´esame al microscopico rivela la presenza della dilatazione dei vasi linfatici (detti più propriamente vasi chiliferi -33 ) presenti a questo livello: alcuni appaiono semplicemente dilatati e deformati "a bacchetta di tamburo", altri rotti e circondati da una reazione linfocitaria diffusa.

Le cripte ghiandolari (34) sono distorte e assumono un aspetto ramificato e cistico, conseguenza evidente dell´infiammazione della mucosa intestinale.

Quando la MC è conclamata, la mucosa intestinale presenta il tipico aspetto ad acciottolato, causato dal sollevamento della mucosa sana da parte dell´imponente cambiamento che subisce la tonaca sottomucosa (linfedema). A livello della mucosa, la mucosa edematosa (cioè rigonfia) si alterna in maniera netta ad aree ulcerate, visibili ad occhio nudo, che verosimilmente rappresentano una fase più avanzata del processo crohniano. Al microscopio ottico queste ulcerazioni non sono continue; al contrario interessano la mucosa in modo irregolare, cioè patchy (usando il termine inglese ma di uso anche italiano e che riesco a tradurre solo con il termine "a pezze"). Mentre il fondo di queste aree ulcerate è caratterizzato dalla presenza di materiale necrotico dove prevale un´infiltrazione granulocitaria (come in qualunque altra area di necrosi intestinale comunque prodottasi), la parte restante è caratterizzata dall´infiltrazione di linfociti, plasmacellule, macrofagi ed eosinofili. Nelle aree non ulcerate, la mucosa mostra caratteri sostanzialmente immodificati; in particolare le cellule caliciformi (35) risultano conservate.

Nelle fasi conclamate della malattia, a livello della mucosa si può osservare un reperto considerato giustamente caratteristico della malattia, consistente nella presenza di ulcere lineari, con margini acuti e lume ristretto, disposte perpendicolarmente alla mucosa, che partendo dalla mucosa penetrano nella sottomucosa o anche nella tonaca muscolare (Hadfield), che sono dette fessure o fissurazioni. Sono foderate da tessuto di granulazione che presenta una zona superficiale costituita da cellule infiammatorie che includono linfociti, plasmacellule e polimorfi (Lockhart-Mummery e Morson). Le fessure si repertano solo nel 30% dei casi, ma sono molto difficili da trovare, nel senso che per essere individuate è necessario esaminare molte sezioni istologiche di un preparato della parete intestinale.

La lamina propria della mucosa (36) (componente dei rivestimenti umidi noti come membrane mucose che rivestono vari condotti del corpo (quali il tratto respiratorio, il tratto gastrointestinale e il tratto urogenitale) presenta un´infiltrazione infiammatoria costituita principalmente da linfociti e plasmacellule (37) .

Sottomucosa. La tonaca sottomucosa è sempre ispessita in maniera considerevole, quindi molto evidente. L´ispessimento è dovuto all´edema che, come affermano autorevoli Patologi (Robb Smith, Morson, Rosai), è un linfedema ovvero un edema linfostasico, cioè causato alla stasi linfatica. Col passare del tempo, questo edema va incontro ad una progressiva trasformazione fibrosa fino a che, nei casi conclamati, il processo fibrotico sostituisce definitivamente l´edema linfostasico. Questo tessuto fibroso di trasformazione è caratterizzato dall´essere povero di cellule e ricco di sostanza fondamentale (38) . Nella tonaca sottomucosa sono sempre evidenti i vasi linfatici dilatati (linfangectasie) (che nelle colorazioni standard appaiono otticamente vuoti) e numerosi follicoli linfoidi che fanno parte della cosiddetta flogosi transparietale.

Questa flogosi viene definita come transparietale (o transmurale) perché è diffusa a tutti gli strati della parete intestinale; consiste nella presenza di numerosi follicoli linfoidi, composti da aggregati linfoidi con linfociti e macrofagi, sparsi in maniera apparentemente disordinata in tutta la parete intestinale, anche se maggiormente espressi a livello della sottomucosa e della sottosierosa. Il reperto è così caratteristico che alcuni Studiosi (Rosai) parlano di iperplasia linfoide; in realtà, come verrà ampiamente discusso successivamente parlando della teoria del linfedema, questo reperto è dato dalla linfangite linfocitaria.
I nervi del plesso sottomucoso sembrano ipertrofici.

Muscolare. La tonaca muscolare si presenta ispessita per fenomeni di ipertrofia, con presenza di fasci muscolari che possono estendersi all´interno della tonaca sottomucosa in varie direzioni.

Sottosierosa. Nella tonaca sottosierosa i follicoli linfoidi (aggregati sferoidali di linfociti) si presentano come piccoli nodulini, a volte addirittura visibili ad occhio nudo, composti da aggregati linfoidi con linfociti e macrofagi, disposti come i granuli di una "corona di rosario" subito al di sotto della sierosa peritoneale. Essendo simile a quanto si osserva nella tubercolosi intestinale, questo reperto è definito anche come Crohn miliarico (cioè con aspetto a tubercoli). Sempre a livello della sottosierosa, in particolare a livello del margine mesenterico dell´intestino (cioè dove si trova la radice del mesentere), si possono notare dei vasi linfatici notevolmente dilatati; di fatto in questa sede i vasi linfatici della parete intestinale raggiungono le loro dimensioni maggiori, perché qui i vasi linfatici della parete intestinale (che confluiscono tra loro via via che percorrono la parete intestinale procedendo dalla mucosa verso la sottosierosa) fuoriescono dalla parete intestinale formando le radici del collettore linfatico (ileale o colico).

Oltre alle fessure e alla flogosi transparietale, un altro reperto istologico considerato tipico della MC è rappresentato dai granulomi (39). Questi granulomi sono simili a quelli che si osservano nella sarcoidosi (una malattia dei tessuti connettivi caratterizzata dalla presenza di granulomi), compaiono in circa il 60% dei casi e possono essere presenti in qualunque strato della parete intestinale anche se più frequentemente si osservano nella sottomucosa e nella sottosierosa. Originano dal centro dei follicoli linfoidi e sono composti da cellule epitelioidi con o senza cellule giganti plurinucleate, spesso tipo Langhans (40) , a volte con corpi di Schaumann (41) . L´assenza di caseosi (aspetto e natura simile al formaggio ) e di un alone linfocitario permettono di distinguerli dal granuloma tubercolare. In linea di principio il granuloma crohniano non ha nessun elemento istologico distintivo. I granulomi possono trovarsi anche a livello dei linfonodi regionali. Così come per le fessure, anche per dimostrare la presenza dei granulomi è necessario eseguire molte sezioni seriate. In base a quanto sono riuscito a documentare nella mia indagine istologica, molti di questi granulomi sono in stretto contatto con i vasi linfatici della parete intestinale.

La flogosi transparietale, le fessure e i granulomi sono i reperti microscopici più caratteristici della MC.

L´aspetto microscopico della MC del colon è sostanzialmente identico a quello descritto per la MC dell´ileo terminale ed è sempre caratterizzato dalla presenza della flogosi transmurale, dei granulomi e delle fessure. Tuttavia, nelle forme di MC localizzate esclusivamente a livello del grosso intestino (colon e retto) la diagnosi differenziale tra MC e rettocolite ulcerosa non è affatto facile, sia perché l´aspetto macroscopico (cioè l´aspetto della mucosa intestinale che vede l´Endoscopista) è simile per queste due malattie, sia perché anche per le biopsie fatte a livello del colon valgono le stesse considerazioni fatte in precedenza.

Dal momento che il capitolo delle IBD o MICI comprende due malattie intestinali che sono la MC e la rettocolite ulcerosa, ritengo utile riportare la descrizione del quadro istologico di quest´ultima proprio per dimostrare quanto differenti siano queste due malattie e quindi quanto improprio sia il loro raggruppamento in un unico capitolo della patologia umana e quanto ingiustificato sia curare queste due diverse malattie con gli stessi farmaci.

La rettocolite ulcerosa o colite ulcerosa (CU) è una malattia della mucosa e sottomucosa della parete intestinale, che tipicamente interessa il retto e il colon.
La fase acuta è caratterizzata da un aumento delle cellule infiammatorie nella lamina propria e dall´accumulo di neutrofili alla base delle cripte ghiandolari (criptite) che in seguito alla necrosi dell´epitelio ghiandolare, confluiscono nel lume ghiandolare, dando luogo agli ascessi criptici (42).

Il processo porta a una progressiva distruzione delle ghiandole, che mostrano spiccata diminuzione del muco (deplezione mucinica), e forma irregolare per la distorsione delle cripte che provoca un disordine dell´architettura ghiandolare. Inoltre è presente un incremento delle dimensioni dei nuclei e un aumento dell´attività mitotica (riproduzione cellulare), che non è più limitata alla sola porzione inferiore delle ghiandole.

Il progredire di questi ascessi determina la formazione di ulcerazioni della mucosa, prima puntiformi, poi progressivamente più estese sia in superficie che in profondità. La perdita di sostanza si arresta a livello della muscolaris mucosae e arriva alla sottomucosa solo nelle forme croniche. Le ulcere sono ricoperte da tessuto di granulazione, che costituisce il principale componente degli pseudopolipi (osservabili in corso di colonscopia), insieme alla mucosa infiammata e iperemica.

E´ presente un´intensa infiltrazione flogistica aspecifica della mucosa e della sottomucosa, composta da neutrofili, linfociti, plasmacellule ed occasionali eosinofili, con edema e massiccia congestione vascolare ad impronta emorragica. Non sono presenti granulomi epitelioidi. Nelle forme che tendono alla cronicizzazione diminuiscono gli ascessi criptici (che ricompaiono in caso di riacutizzazione della malattia) e prevale l´infiltrazione linfoplasmacellulare insieme a tentativi di rigenerazione epiteliali ai margini delle ulcerazioni, che possono andare incontro a fenomeni di displasia. L´infiltrato infiammatorio può essere accompagnato da numerosi follicoli linfoidi, in particolare nel retto e può causare la distorsione delle ghiandole.

A seconda dello stadio della malattia, la sottomucosa può apparire normale, infiammata, iperemica, infiltrata da grasso, oppure fibrotica; talvolta contiene ghiandole erniate attraverso brecce della muscolaris mucosae, che spesso appare ipertrofica. Nelle fasi quiescenti o di risoluzione della malattia, la mucosa può apparire microscopicamente normale; tuttavia, al microscopio si possono osservare ghiandole irregolari, ramificate, comparsa di neutrofili in discreta quantità e isole di cellule adipose nella lamina propria.

Stando alle descrizioni istologiche che dimostrano due patologie facili da diagnosticare perché molto differenti l´una dall´altra, i problemi di una diagnosi istologica definitiva tra MC e CU sembrerebbero risolti almeno in teoria. In realtà, nella pratica le cose stanno molto diversamente perché non sempre il Patologo riesce a fare una diagnosi di certezza. E per diagnosi di certezza mi riferisco ai referti istologici che sono ottenuti esaminando non un prelievo bioptico (quindi un frammento esiguo di parete intestinale, costituito il più delle volte da mucosa e un po´ di sottomucosa che, come il Lettore attento avrà certamente capito, nella maggior parte dei casi non è sufficiente per trarre conclusioni definitive), ma a quelli ottenuti esaminando il materiale fornito da una resezione chirurgica, quindi delle sezioni che comprendono tutta la parete intestinale.

Infatti, il capitolo delle IBD (o delle MICI) comprende, oltre alle due patologie intestinali croniche più studiate e più note che sono la MC e la CU, anche un´altra entità patologica che è la Colite Indeterminata (CI), della quale Gastroenterologi e Patologi parlano malvolentieri, perché di fatto è come ammettere una sconfitta o peggio ancora riconoscere che esiste una o altre patologie intestinali delle quali non si sa proprio un bel niente. La premessa fondamentale per parlare di C.I. è che la malattia sia localizzata esclusivamente a livello del grosso intestino (quindi una colite che non coinvolga l´ileo terminale), con un andamento clinico che può essere stato acuto fulminante, cronico o cronico ricorrente, che sia stata sottoposta ad un trattamento chirurgico (una resezione di una parte o di tutto il grosso intestino) e che l´esame istologico sia stato condotto su questo materiale chirurgico.

In condizioni di questo tipo, il Patologo dovrà prima di tutto escludere che si tratti di coliti infettive, di coliti da antibiotici e quelle causate da assunzione di farmaci (come i FANS e i sali d´oro, mentre contraccettivi orali e cocaina possono dar luogo a quadri più simili ad una colite ischemica), di colite in corso di endometriosi (l´endometriosi può localizzarsi a livello del sigma-retto nel 50-90% dei casi, del setto retto-vaginale nel 10-20%, del ceco nel 2-5%, nell´appendice nel 3-18%, nell´ileo terminale nel 2-16%, causando disturbi simili a quelli di una IBD tanto più coinvolge la parete intestinale in profondità), di colite associata alla malattia diverticolare (nella malattia diverticolare possono essere presenti aspetti istopatologici tipici della MC e della CU; è difficile stabilire se MC e CU sono patologie che coesistono e che insorgono a causa della malattia diverticolare; tuttavia, alcuni reperti istopatologici tipici della MC, come il fat-wrapping, le fessure e i granulomi, potrebbero far ipotizzare che un´infezione batterica cronica come quella che si osserva frequentemente nel corso di una malattia diverticolare possa determinare una linfangite e quindi un´ostruzione linfatica, spiegando quindi quanto ho già detto a proposito della eziologia della MC) e di coliti di varia natura (ad esempio quelle che vengono diagnosticate su prelievi bioptici eseguiti in pazienti con artriti reattive e spondilite anchilosante nelle quali le lesioni coliche potrebbero essere la causa delle lesioni articolari; in corso di vasculiti, di malattia di Behçet (43) , di colite attinica, in corso di neoplasia del colon).
Dopo aver escluso queste patologie, come pure la colite microscopica, la colite collagenosa, la colite linfocitica e la cap polyposis (44) , se il Patologo non riuscirà a fare diagnosi di MC o di CU, potrà parlare di colite indeterminata. L´incidenza della colite indeterminata non è chiara: chi parla di un 5%, chi di un 10-20% di tutti i casi di IBD. Tuttavia, quando in occasione di congressi, a patologi esperti di apparato gastrointestinali vengono sottoposti vetrini di casi di "colite", i pareri - e quindi le diagnosi - contrastanti raggiungono persino il 40% dei casi esaminati, a riprova che nel campo della patologia delle MICI (o delle IBDs al plurale, ovviamente) deve essere fatta ancora tanta chiarezza.

Ricordo infine che una diagnosi istopatologica errata può avere gravi implicazioni nelle scelte terapeutiche di un paziente affetto genericamente da IBD, basti pensare a quei pazienti che vengono operati di proctocolectomia restaurativa per CU nei quali a distanza di tempo dall´intervento si scopre che non erano affetti da CU ma bensì da MC e che sviluppano una pouchite intrattabile che quasi sempre si conclude con un reintervento e con una stomia definitiva.

Seguono alcune alcune delle forme più comuni di enteropatia e di colite con cui si può porre la diagnosi differenziale in caso di MC.

Batteri
Campylobacter jejuni, Yersinia enterocolitis, Salmonella, Shigella, Clostridium difficile, Escherichia coli, Clostridium septicum, Brucella melitensis, Staphyilococcus aureus, Mycobacterium tubercolosis, Neisseria gonorrhea, Actinomiceti
VirusHerpes simplex, Cytomegalovirus, Coxachie, Epstein Barr

FunghiCandida, Histoplasma

ProtozoiEntamoeba histolytica, Schistosoma mansoni, Balantidium coli, Giardia lamblia, Strongyloides stercoralis, Cryptococcus sporidium

Colite da antibiotici

Colite farmaco-indottaFANS, Lassativi, Immunosoppressivi, Sali d´oro, Contraccettivi orali, Cocaina

Coliti di varia naturaIdiopatiche (CU), Enterite attinica, Colite ischemica, Colite da diversione, in corso di Malattia diverticolare, Ulcera solitaria del retto, in corso di neoplasie del grosso intestino, Malattia di Whipple, Endometriosi

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30) In modo schematico, la parete dell´apparato gastro-intestinale normale è composta da vari strati disposti uno sopra l´altro che procedendo dall´interno dell´intestino verso l´esterno sono: la mucosa (strato interno, altamente specializzato a seconda del settore dell´apparato gastro-intestinale che si considera), che termina con la muscolaris mucosae (sottile strato di tessuto muscolare liscio); la sottomucosa (strato di tessuto connettivo molto sottile); la tonaca muscolare o muscolare (formata per la maggior estensione da tessuto muscolare liscio regolato dal sistema nervoso parasimpatico, che contraendosi genera la peristalsi intestinale); la tonaca sierosa o sierosa (strato esterno).
31) Per criptite s´intende un´infiammazione acuta delle cripte ghiandolari della mucosa intestinale, caratterizzata da un accumulo di neutrofili alla base di queste. Quando la criptite è abbastanza grave da distruggere parte dell´epitelio ghiandolare si parla di ulcera criptica. La criptite diventa cronica quando compare la distorsione delle cripte, l´atrofia e la plasmocitosi (un eccesso di presenza di plasmociti che sono quella categoria dei Linfociti B che producono anticorpi).
32) I villi intestinali sono estroflessioni della mucosa intestinale che consentono di aumentare la superficie assorbente dell´intestino. Hanno una forma a bastoncello, sono rivestiti da entoriciti (cioè le cellule intestinali) e al loro interno presentano una fitta rete di capillari sanguigni ed un capillare linfatico detto chilifero. Ciascun villo è a sua volta ricoperto da proiezioni citoplasmatiche sottilissime, dette microvilli, poste sulla superficie dei singoli enterociti.

33) Un vaso chilifero è un capillare linfatico deputato all´assorbimento dei grassi a livello dei villi intestinali dell´intestino tenue.
34) La distorsione delle cripte è un reperto tipico di tutte le coliti croniche; è caratterizzata dall´aspetto ramificato delle cripte che acquisiscono forme bizzarre e differenti direzioni; con il ripetersi degli eventi infiammatori, la mucosa malata si atrofizza, cioè le cripte ghiandolari si accorciano fino a scomparire e la mucosa intestinale si appiattisce.
35) Le cellule caliciformi mucipare, cosiddette per la caratteristica forma a calice, si trovano intercalate nell´epitelio di rivestimento dell´apparato digerente. Sono dette mucipare perché producono muco, che viene secreto per esocitosi.

36) La lamina propria della mucosa è un sottile strato di tessuto connettivo lasso che si trova al di sotto dell´epitelio e che insieme all´epitelio forma la mucosa.

37) Alcuni Patologi usano il termine di plasmocitosi per indicare uno strato di plasmacellule che infiltra i tessuti (come la mucosa) e di plasmocitosi basale per indicare la presenza di plasmacellule che si estendono fino alla lamina propria della mucosa.

38) La sostanza fondamentale, detta anche sostanza amorfa, è una componente acellulare del tessuto connettivo. E´ costituita prevalentemente da proteoglicani, che si associano a lunghe catene di acido ialuronico mediante proteine speciali, dette proteine link. I proteoglicani hanno la capacità di trattenere consistenti quantità di acqua formando un gel, che ha funzione di sostegno meccanico, resistenza alla compressione e filtro che regola la velocità di diffusione di liquidi attraverso il tessuto connettivo.

39) Il granuloma consiste in una neoformazione di natura infiammatoria, caratterizzata da un´abbondante proliferazione cellulare, con le cellule disposte in maniera particolare per ciascuna malattia, che si accompagna alla neoformazione di connettivo e di vasi sanguiferi. Le cause sono varie, come le denominazioni specifiche: infezione tubercolare (tubercoloma), lebbra (leproma), morva (nodulo morvoso), sifilide (sifiloma), ... . In genere il granuloma evolve verso la necrosi o la suppurazione nella parte centrale, seguita dall´estensione del processo o dalla sua guarigione in cicatrice.


40) Le cellule di Langhans sono cellule giganti multinucleate che si trovano nei granulomi, specialmente in quelli causati dal Mycobacterium tubercolosis.

41) I corpi di Schaumann sono inclusioni di calcio e materiale proteico che si trovano all´interno delle cellule gigante di Langhans.

42) Per ascesso criptico s´intende l´evoluzione della criptite caratterizzata dalla distruzione di parte dell´epitelio ghiandolare e alla raccolta dei neutrofili all´interno del lume ghiandolare e quindio con la presenza di pus all´interno del lume delle cripte ghiandolari.

43) La sindrome di Behçet è una rara malattia di probabile natura autoimmunitaria (correlata all´antigene HLA-B51, forse scatenata dall´esposizione a un agente infettivo in seguito a una risposta immunitaria cross-reattiva), che colpisce prevalentemente tra i 20 e i 30 anni, con un´incidenza di 2.4 casi ogni milione di abitanti e una prevalenza di 3.8/100.000 in Italia. Dal punto di vista anatomo-patologico è caratterizzata da lesioni aspecifiche dei piccoli vasi le cui pareti sono infiltrate da cellule linfo-monocitarie talora con aree di necrosi fibrinoide. Ha un andamento cronico recidivante. E´ caratterizzata da afte orali, genitali, uveite, che col tempo può interessare qualsiasi organo, con particolare riguardo le articolazioni (monoartriti, sacro-ileite, spondilite anchilosnate, miositi, ...), l´apparato gastrointestinale (con afte, ulcere e fistole del colon e del retto e all´esame istologico una tipica vasculite linfocitaria che coinvolge le vene della sottomucosa), il rene, l´apparato cardio-circolatorio (pericardite, miocardite, endocardite, vasculiti, aneurismi e psuedoaneurismi, tromboflebiti, ...), il sistema nervoso centrale (meningo-encefalite, ...), la cute.

44) Colite microscopica, colite collagenosa, colite linfocitica e cap polyposis sono diagnosi anatomo-patologiche di colite con implicazioni cliniche precise, ma che a parere mio attendono ancora una definizione nosologica più corretta.
A questo proposito, personalmente avverto la necessità di una classificazione anatomo-patologica ufficiale di tutte le forme di colite, che abbia una correlazione con i disturbi accusati dal paziente, con il quadro endoscopico (che resta il cardine per la diagnosi) e con il trattamento (medico o chirurgico).



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