29 Settembre 2020

LA MALATTIA DI CROHN 2 - EZIOLOGIA (le cause della malattia), del Dr Pietro Tonelli

07-09-2017 11:56 - MORBO DI CROHN E RETTO COLITE ULCEROSA
EZIOLOGIA ( le cause della malattia )

La versione ufficiale

L´eziologia della MC resta ancora un mistero. Cioè è sconosciuta!
Inizialmente si pensò che la malattia potesse essere causata da agenti batterici, ma tutte le ricerche volte ad isolare un batterio che potesse la causa della MC si sono dimostrate inconcludenti. Si pensò poi al Mycobacterium per le analogie tra MC e tubercolosi intestinale perché entrambe le malattie interessano l´ileo terminale, sono caratterizzate dalla presenza di un granuloma e possono causare una stenosi intestinale. Non riuscendo a isolare nelle colture ottenute da frammenti di parete di pazienti affetti da MC il Micobatterio, l´attenzione di molti ricercatori si rivolse ai Mycobacterium avium, difficili da isolare nei terreni di coltura anche utilizzando la PCR, in grado di provocare danni in maniera subdola. Ma ancora una volta le ricerche finalizzate ad isolare un potenziale agente eziologico sono risultate inconcludenti.

Anche per i virus, almeno quelli che possono essere isolati e studiati, è stata la stessa cosa. Il più studiato è stato certamente il virus del morbillo, ma alla fine non è stata raggiunta nessuna soddisfacente conclusione. Recentemente è stato prospettato un possibile ruolo da parte dei virus Coksackie (HEV-B e CBV) che potrebbero essere responsabili di un´alterazione del microambiente intestinale (il microbiota ) come ipotizzato da Massimo Campieri o forse anche di un primitivo danno intestinale sul quale poi agiscono altri patogeni.
In attesa di vedere gli sviluppi di questi studi, si può certamente affermare che il microbiota intestinale svolge un ruolo determinante nella eziopatogenesi della MC come dimostra il fatto che, escludendo il transito del contenuto intestinale attraverso l´intestino malato (realizzando cioè una stomia intestinale ), le lesioni intestinali guariscono, salvo poi ricomparire una volta che venga ristabilito il transito del contenuto intestinale attraverso quello che originariamente era l´intestino malato.

Sempre a proposito del microbiota intestinale è stato dimostrato che nella MC esiste una disbiosi consistente in una riduzione dei batteri Bacterioides, dei Firmicutes (specie di alcuni ceppi del genere Clostridium) e del Faecalibacterium prausnitzii (batterio provvisto di proprietà antinfiammatorie naturali) e un aumento dei Gammaproteobacteria, degli Actinobacteria e di un ceppo di Escherichia coli enteroinvasivo, capace di invadere le cellule epiteliali intestinali. Nonostante la grande quantità di studi condotti sul microbiota intestinale nella MC, ancora siamo lontani da una qualche conclusione e soprattutto possiamo constatare come le strategie terapeutiche che prevedono l´uso di probiotici e antibiotici (che in singoli casi hanno spesso prodotto benefici sulle condizioni cliniche dei pazienti con MC) per il momento non si sono dimostrate vincenti nel trattamento a lungo termine della MC.

Un uso eccessivo di antibiotici nell´infanzia aumenta il rischio di sviluppare la MC. Certamente questa ipotesi eziologica richiama alla mente le gravi alterazioni del microbiota causate dagli antibiotici e quindi è probabile che alla fine esso si dimostri più come un cofattore eziologico piuttosto che la causa primitiva della MC.
Nel campo dell´alimentazione è stato ipotizzato che una dieta povera di fibre e ricca di grassi saturi aumenti il rischio di insorgenza della MC.

Il fumo di sigaretta è collegato a una probabilità doppia di ammalarsi. Tuttavia, le popolazioni africane e asiatiche fumano molto e si ammalano poco, mentre le popolazioni nord-europee fumano poco e si ammalano molto.
Un difetto della barriera intestinale potrebbe favorire la traslocazione batterica. In questa contesto, è stato ipotizzato un difetto delle giunzioni serrate intestinali, un ruolo agli emulsificanti presenti nella dieta dei Paesi occidentali e dei geni che regolano la produzione di muco a livello intestinale (MUC2). Ipotesi formulate in passato, e poi dimenticate, prevedevano un ruolo eziologico per le cellule M e per i follicoli linfatici delle placche di Peyer che avrebbero provveduto all´assunzione ed al trasporto di macromolecole presenti nel lume intestinale.

Grande attenzione è posta nei riguardi del sistema immunitario sia dell´immunità innata (con ricerche che riguardano: i recettori NOD-like che inducono la produzione di citochine protettive; le cellule dendritiche deputate a presentare l´antigene; i macrofagi intestinali capaci di funzioni di stabilità cellulare; i neutrofili che intervengono nella prima risposta a stimoli batterici; le cellule linfoidi – ILCs, ILC3, ILC1 - presenti a livello della mucosa intestinale e della lamina propria; le cellule di Paneth presenti alla base delle ghiandole di Lieberkühn capaci di secernere la defensina), sia dell´immunità adattiva (con ricerche che riguardano: i linfociti T-helper CD4 positivi, ulteriormente classificabili come linfociti Th1, Th2, Treg, Th17, Tfh e Th9; i linfociti B dal momento che in questa malattia risultano aumentati i titoli degli anticorpi antimicrobici come quelli anti-Saccaromices cerevisiae, anti-12, anti-porina C della membrana cellulare, antiglicano; l´aumento della produzione di IgA e IgG da parte delle plasmacellule che infiltrano la lamina propria), sia delle cellule immunitarie che colonizzano la mucosa intestinale.

Le considerazioni personali

Prima di tutto una considerazione di partenza: ma se non si conosce il danno che la MC provoca a livello intestinale, come si fa a trovare l´agente o gli agenti eziologici della malattia?

Per me il problema è certamente più facile rispetto a quello che si sono posti e probabilmente si pongono i ricercatori dedicati a risolvere il mistero dell´eziologia della MC poiché io sono convinto che la MC consista in un linfedema della parete intestinale inquinato dal contenuto intestinale (rimando al capito del linfedema intestinale come causa della MC per capire il perché di questa mia affermazione). Quindi il primo problema che mi pongo è quello di capire come si verifichi questo linfedema e per far questo proverò ad esaminare gli argomenti più importanti della ricerca.

Finora la ricerca sperimentale non è stata di grande aiuto per trovare la possibile causa della MC. Infatti, nell´animale da esperimento, anche danneggiando l´epitelio intestinale con varie sostanze, quali l´acido acetico-etanolo, il TNBS o agenti chimici che compromettono l´impermeabilità della barriera mucosa come il Dextran e la carragenina, si è ottenuto soltanto un´enterite superficiale, cioè contenuta entro i limiti della muscolaris mucosae, nella quale la flogosi è self-remitting, cioè destinata a regredire completamente, ripristinando un epitelio intestinale normale una volta allontanato l´agente causale che la ha provocata (allo stesso modo di quanto avviene per le enteriti acute della patologia spontanea).

Il problema di non essere riusciti a riprodurre nell´animale da esperimento la MC sta nel fatto che i ricercatori hanno sempre ipotizzato che la MC si realizza su una parete intestinale sana, mentre al contrario la MC si sviluppa su una parete intestinale profondamente modificata dal linfedema intestinale.

In un recente studio sperimentale che abbiamo eseguito nel topo, la semplice legatura chirurgica dei vasi linfatici a livello del mesentere non ha prodotto nessun danno di parete perché questi si riformavano nell´arco di poche settimane; qualche modesta lesione intestinale è comparsa associando alla legatura dei vasi linfatici l´iniezione di sostanze sclerosanti all´interno degli stessi vasi linfatici (identificati inizialmente mediante l´iniezione di un colorante vitale nello spessore della parete intestinale); lesioni più significative si sono ottenute associando alla legatura chirurgica dei vasi linfatici e all´iniezione delle sostanze sclerosanti, la somministrazione di agenti chimici in grado di danneggiare la mucosa intestinale (gli stessi utilizzati prima citati a proposito della ricerca sperimentale).

Un altro studio sperimentale, l´unico che è stato in grado di riprodurre lesioni intestinali analoghe a quelle della MC, è il cosiddetto maiale di Kalima. In questo studio, i ricercatori iniettavano formolo nei linfonodi del mesentere, realizzando un´istantanea ostruzione dei vasi linfatici drenati da questi linfonodi; di conseguenza la linfa, non potendo più defluire nella sua direzione fisiologica, ristagnava nella parete intestinale e realizzava in breve tempo un linfedema intestinale e successivamente lesioni intestinali simili a quelle della MC.
Recentemente, Herberth Van Kruiningen ha pubblicato i risultati di uno studio condotto sul maiale nel quale ha dimostrato che la Clamydia suis è in grado di penetrare nelle cellule epiteliali dei villi intestinali. Dopo 3-4 giorni la Clamydia si ritrova all´interno dei vasi linfatici di tutti gli strati della parete intestinale; qui da luogo ad una linfangite caratterizzata dalla necrosi dell´endotelio, che si conclude con una linfangite linfocitaria ostruente. Un´altra specie di Clamydia, la Clamydia pecorum provoca un´enterite simile a quella della Clamydia suis nel vitello. Di fatto, Herbert Van Kruiningen concorda pienamente con il sottoscritto sul fatto che per capire come avviene e quindi come prevenire la MC è indispensabile capire cosa determina la linfangite intestinale.

In altre parole, i tre studi che ho citato dimostrano che la MC si verifica per il sinergismo di due fattori eziologici che consistono: il primo in un´ostruzione dei vasi linfatici della parete intestinale che è la causa del linfedema della parete intestinale; il secondo rappresentato dall´azione del contenuto intestinale (il microbiota) sul linfedema intestinale che porta alla comparsa della MC.
Nell´uomo non si sa come, si realizza l´ostruzione dei vasi linfatici della parete intestinale. A dire la verità, questo è un mistero anche perché finora nessuno ha mai pensato a questa ostruzione come causa della MC e quindi nessuno ha mai ricercato le sue cause. Ma è ovvio che il punto di partenza della MC consiste in un´ostruzione linfatica.

Nel 1961, T.A. Waldmann e i suoi Collaboratori hanno descritto una patologia conosciuta come malattia di Waldmann, caratterizzata dalla presenza di linfangectasie intestinali; in un caso autoptico è stata dimostrata la presenza di un´ostruzione dei collettori linfatici mesenterici, senza tuttavia spiegare quale fosse la causa di questa ostruzione . E´ importante notare che non si conosce il destino dei pazienti con la linfangectasia intestinale: è probabile che essa guarisca grazie alla creazione di circoli linfatici collaterali, ma è altrettanto probabile che queste lesioni rappresentino un precursore della MC.

In analogia a quanto avviene per la linfangectasia intestinale (M. di Waldmann) e per il linfedema degli arti, anche il linfedema intestinale potrebbe riconoscere cause congenite e cause acquisite.
Le forme congenite potrebbero comprendere anomalie dei vasi linfatici mesenterici, quali l´aplasia o l´ipoplasia o l´incontinenza delle valvole di cui essi sono provvisti. Per spiegare come si realizza il linfedema intestinale, nella monografia che ho scritto ho ipotizzato come la causa del linfedema consistesse in un´ipoplasia o in un´ipotrofia dei vasi linfatici mesenterici e che questa fosse la conseguenza di un eccessivo riassorbimento del sacco vitellino (di fatto attraverso un processo uguale e contrario a quello che determina la comparsa del diverticolo di Meckel , patologia relativamente frequente dell´intestino tenue, causata appunto dal mancato riassorbimento del sacco vitellino).

Le forme acquisite potrebbero essere secondarie ad un´infezione intestinale. Questo non significa che la MC sia causata da un agente infettivo come si era pensato molti anni fa, ma al contrario che un agente infettivo possa essere la causa della linfangite intestinale cui fa seguito l´ostruzione dei vasi linfatici intestinali.
In questo panorama non si può escludere che la MC possa essere causata sia da un singolo agente eziologico, ma anche da un concorso di più agenti, come i batteri, i virus, i funghi, i parassiti con le loro tossine e prodotti tossici, i componenti alimentari con le intolleranze alimentari, i fattori che inducono un´alterazione della permeabilità della mucosa intestinale come il fumo di sigaretta, oltre all´azione di farmaci come gli antibiotici e gli antinfiammatori. Certo è che studiare un ambiente così complesso come il microbiota intestinale (che per di più recentemente è stato scoperto essere in grado di influenzare il nostro comportamento e le risposte del nostro cervello) per la contemporanea presenza di tanti componenti in continua modificazione e in continuo interagire tra loro rappresenta un´impresa che richiederà molto tempo. Come detto precedentemente, il microbiota ha un ruolo fondamentale nella evoluzione della MC non fosse altro che, una volta escluso dal transito intestinale, il tratto d´intestino malato va incontro ad una regressione delle lesioni intestinali. Tuttavia, il ruolo del microbiota è verosimilmente secondario, nel senso che agisce quando si sono già instaurate le lesioni proprie del linfedema, causando la cronicizzazione del danno intestinale.

Per fare delle ipotesi, si conoscono vari agenti che potrebbero causare un´infezione intestinale particolare, come la Shigella (in grado di superare la barriera mucosa intestinale attraversando le cellule M e di raggiungere il circolo ematico), il Clostridium difficile (batterio anaerobio Gram-positivo, capace di produrre tossine in grado di attraversare la membrana cellulare degli enterociti che agiscono come enzimi citotossici, favorendo la produzione di citochine proinfiammatorie, l´aumento della permeabilità vascolare e l´apoptosi delle cellule epiteliali), la Giardia lamblia (protozoo flagellato in grado di aderire alla mucosa del digiuno prossimale, richiamare linfociti T e favorire l´apoptosi degli enterociti con conseguente accorciamento dei villi intestinali), il Rotavirus (un RNA-virus in grado di infettare gli enterociti liberando una tossina (NSP4) che aumentando la concentrazione del calcio all´interno dell´enterocita, stimola la secrezione di cloro, alterando la struttura dei villi). Ma al di la di questi agenti responsabili di diarree ben conosciute in ambito gastroenterologico, esistono le diarree causate dagli antibiotici e quelle definite come "influenze" intestinali, dei cui agenti eziologici si sa ben poco perché nessun Medico richiederebbe una coprocoltura per un´infezione intestinale destinata a guarire spontaneamente o con la prescrizione di un po´ di fermenti lattici o di probiotici insieme a qualche restrizione dietetica. Inoltre, l´esperienza insegna che la maggior parte di coprocolture richieste per scoprire l´agente di una diarrea infettiva è destinata a risultare negativa.

Questo per dire che molto probabilmente possono esistere batteri, virus e parassiti che da soli o in sinergia, in un unico episodio o anche con episodi ripetuti nel tempo, possono infettare prima gli enterociti e poi raggiungere i vasi linfatici della parete intestinale. Qui causare una linfangite destinata a dare sintomi modesti, come una febbricola e un po´ di dolori addominali, che potrebbero essere confusi con i disturbi propri dell´infezione intestinale. Questa linfangite a sua volta potrebbe determinare un danno dell´endotelio o dell´apparato valvolare dei vasi linfatici o ancora una dilatazione dei vasi linfatici (linfangectasia) con conseguente insufficienza dell´apparato valvolare dei vasi linfatici. La linfangite infine potrebbe "guarire" inducendo una fibrosi della parete dei vasi linfatici mesenterici e causare un´ostruzione linfatica, presupposto fisio-patologico del linfedema intestinale.

Certamente l´infezione da Clamydia suis e pecorum dimostrata da Herbert Van Kruiningen potrebbe costituire un grande passo avanti nella scoperta dell´eziologia della MC.
Un altro filone di ricerca potrebbe essere rappresentato dagli alimenti, che ritengo svolgano un ruolo molto importante nella patogenesi della MC. Sugli alimenti la storia della MC è molto scarna perché soltanto recentemente sono stati pubblicati studi nei quali si incomincia a riconoscere l´importanza degli alimenti e della dieta. Tuttavia, nessuno ha mai ipotizzato che gli alimenti possano essere la causa della MC. Ora, senza andare a scomodare Ippocrate che affermava che noi siamo ciò che mangiamo, io credo che questo argomento dovrebbe essere attentamente valutato dai ricercatori che si occupano dell´eziologia della MC. E inizio questo capitolo riferendo un avvenimento personale.

La mia famiglia è composta da tre figli maschi, avuti nel corso del primo matrimonio, e una figlia femmina avuto nel corso di quello che io chiamo il mio secondo matrimonio in quanto pur non avendo ancora ottenuto il divorzio nonostante siano trascorsi molti anni, non mi sono ancora risposato. Fin da quando la conosco, la mia seconda moglie non mangia alcuni cibi, nonostante ne sia golosa. Ho potuto constatare che, mangiando lei questi cibi, a distanza di un paio di ore, inizi ad avere forti dolori addominali, spesso accompagnati a nausea, che la costringono a letto e ad assumere farmaci antispastici; i disturbi terminano all´incirca dopo 6-8 ore con varie scariche diarroiche.

Circa due anni dopo aver avuto la nostra bambina, mia moglie ebbe un´importante episodio di rettorragia. Preoccupato, le feci fare subito una colonscopia alla quale ovviamente ho assistito. Quando il mio amico endoscopista arrivò nel colon trasverso, notammo la presenza di una lunga ulcera lineare, ancora sanguinante. Il mio amico, che consce bene la mia passione per la MC, affermò subito: "Tranquillo! Non è un Crohn!". Concluso l´esame, telefonai subito al Naturopata Maurizio Bertucci per far eseguire a mia moglie il test per le intolleranze alimentari. Questo test dimostrò come mia moglie fosse intollerante a molti alimenti, alcuni dei quali già sospettati poiché le causavano i dolori addominali quando inavvertitamente li mangiava, altri del tutto insospettati. Per 12 mesi mia moglie ha seguito una rigida dieta restrittiva. A distanza di circa un anno, mia moglie ebbe un nuovo episodio di rettorragia. Preoccupata mi chiese di ripetere nuovamente una colonscopia. L´esame dimostrò che l´ulcera presente 12 mesi prima era perfettamente guarita.

Mia moglie decise di proseguire l´astensione dai cibi nei confronti dei quali era intollerante. Attualmente, ci sono giorni nei quali ha diarrea; ma rispettando la dieta restrittiva non ha più avuto dolori addominali, che si ripresentano ora solo nel caso di una trasgressione.
E´ naturale come questa storia assieme ad altre simili raccontate da tanti pazienti con disturbi paragonabili a quelli di mia moglie, facciano riflettere. Ciò nonostante, il problema non è affatto di facile soluzione. Prima di tutto perché le intolleranze alimentari sono un argomento scarsamente trattato in ambito scientifico. Molti Medici addirittura non credono alla loro esistenza e nel 2016 la FNOMCeO (Federazione Nazionale degli Ordini dei Medici Chirurghi e Odontoiatri) ha pubblicato un volumetto intitolato "Allergie e intolleranze alimentari" nel quale sono valutati numerosi test diagnostici (analisi del capello, citotest, test della forza, VEGAtest, biorisonanza, pulse test, ...), ciascuno dei quali è ritenuto non convenzionale dal momento che i risultati ottenuti sono operatore-dipendente o scarsamente riproducibili e comunque non oggettivabili.

Ma se è vero che non esistono test diagnostici validati dalla comunità scientifica, è altrettanto vero che molte persone, con i citati sintomi intestinali e non intestinali, riferiscono un netto miglioramento dei propri disturbi eliminando alcuni alimenti dalla loro dieta.
Di fatto si sa pochissimo sulla loro patogenesi. A differenza delle allergie alimentari che sono causate da una reazione Ag-Ab mediata dalle IgE, le intolleranze sarebbero una reazione mediata dalle IgG. Tuttavia quale sia il danno patologico che queste intolleranze provocano a livello della mucosa intestinale e quale sia il tratto di intestino sede di questo danno, non è dato di sapere. Anche perché il problema non è solo quello di riconoscere i sintomi causati da un´intolleranza, che possono variare da vago malessere addominale a vere e proprie coliche addominali, associati o meno a disturbi dispeptici, diarrea, astenia, cefalea, crampi muscolari, ma è anche quello di mettere in relazione questi sintomi con l´assunzione dell´alimento (o forse anche solo del principio alimentare) nei confronti del quale il paziente è intollerante.

Perché, a differenza delle allergie, le intolleranze si manifestano dopo molte ore dall´assunzione dell´alimento scatenante e quindi il paziente trova difficile mettere in relazione il proprio disturbo con l´assunzione di un alimento.
Secondo alcuni studiosi che si sono occupati di questo argomento, l´inconsapevole assunzione di alimenti nei confronti dei quali il paziente è intollerante a sua insaputa, continuata nel tempo provoca uno stato infiammatorio cronico mediato dalla secrezione di cortisolo da parte della ghiandola surrenale, che con il tempo potrebbe essere addirittura responsabile dell´insorgenza di una sindrome metabolica. Purtroppo, per quanto possa io sapere e non ho certo la pretesa di essere aggiornato in tempo reale, mancano certezze sull´argomento. In altri termini, non si sa quale sia né la patogenesi, né il danno biologico, ma neppure la cura. Perché se è vero che quando viene scoperta un´intolleranza alimentare, il paziente dovrebbe astenersi dall´assunzione di quel cibo per un certo periodo di tempo che varia da qualche mese nei casi meno gravi a un anno e più nei casi più gravi, il problema è quello di stabilire come reintrodurre l´alimento incriminato. In realtà molti pazienti all´atto di questa reintroduzione, anche in piccole quantità, tornano ad avere gli stessi disturbi che avevano avuto prima della sospensione di quell´alimento. Come del resto, non si può escludere che possano svilupparsi nuove intolleranze alimentari durante il periodo di sospensione dell´alimento incriminato.

Come si vede, l´argomento non è di facile approccio, né tantomeno di facile soluzione.
Ma perché parlare di intolleranze alimentari nella patogenesi della MC? Il caso di mia moglie dimostra che le intolleranze alimentari possono causare un danno macroscopico della parete intestinale. E´ probabile che le intolleranze alimentari possano determinare danni meno evidenti della parete intestinale, ma non per questo meno gravi, che possano rappresentare la porta di ingresso di elementi presenti nel microbiota nelle cellule epiteliali della parete intestinale. Certamente, non conoscendo il danno che le intolleranze alimentari provocano a livello della mucosa e più in generale della parete intestinale, risulta difficile traslare questa ipotesi alla MC. Tuttavia, identificando i soggetti intolleranti e riconoscendo a quali alimenti questi sono intolleranti, si potrebbero sottoporre ad accertamenti diagnostici (ad esempio la videocapsula e poi l´endoscopia) per verificare se esiste un danno della mucosa e in che cosa consiste questo danno. Una ricerca di questo tipo potrebbe produrre scoperte interessanti forse non tanto per la MC, ma senza dubbio per capire come migliorare l´alimentazione umana e quindi lo stato di salute dell´uomo.

Un aumento della permeabilità intestinale (della mucosa) nei confronti delle macromolecole presenti nel lume intestinale, al quale potrebbe contribuire il fumo di sigaretta (unico fattore riconosciuto determinante nell´insorgenza della recidiva dopo un intervento chirurgico per MC), comunque provocato, potrebbe essere responsabile del passaggio di un qualche agente lesivo, in grado di arrivare all´interno dei vasi linfatici della parete intestinale e qui causare quel danno che determina poi l´ostruzione linfatica. Lo stesso meccanismo potrebbe determinare l´esposizione della lamina propria ad antigeni presenti nel contenuto intestinale con conseguente attivazione delle cellule che fanno parte del sistema dell´immunità innata. A questo riguardo, ricordo che esiste una pubblicazione scientifica che espone il caso di una donna con storia familiare di CD nella quale all´età di 13 anni viene dimostrata un´aumentata permeabilità intestinale in presenza di esami strumentali normali e che all´età di 21 sviluppa una MC.

Siamo ovviamente nel campo delle ipotesi ezio-patogenetiche. Tuttavia, se a distanza di più di un secolo da quando T.K. Dalziel descrisse i suoi casi 9 di chronic interstitial enteritis e di poco meno di un secolo da quando B.B. Crohn presentò la sua malattia al Congresso dell´AMA nessuno è ancora riuscito a risolvere a il mistero dell´eziologia di questa malattia, sarà necessario non solo chiarire una volta per tutte qual è l´istologia della MC, ma anche lavorare con un po´ di fantasia alla ricerca di nuove ipotesi ezio-patogenetiche.



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